Nel 2001 la Moratti trasloca poi, definitivamente, nel mondo della politica, e per lei cominciano i guai. Dall’11 giugno 2001 fino alla fine della XIV Legislatura è Ministro dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca (Governi Berlusconi II e Berlusconi III). Durante il suo mandato come ministro elabora e realizza una legge di riforma del sistema scolastico italiano. La riforma Moratti, varata con legge 28 marzo 2003, n. 53, che prevedeva alcune modifiche nell’ordinamento scolastico italiano, abolendo la riforma Berlinguer varata nel 1997. La sua riforma però viene cancellata e poi sostituita dal Governo Prodi, dopo che negli anni precedenti era stata fortemente osteggiata da una parte del mondo della scuola, nonché da tutta la coalizione di centro-sinistra.
Finita l’esperienza ministeriale la Moratti si candida a sindaco della sua città, Milano. Designata, ovviamente, per lo schieramento della Casa delle Libertà alle elezioni comunali del 2006 (28-29 maggio), si presentò con due liste civiche, la Lista Moratti e la Lista Giovani per Milano. Lo scrutinio del 29 maggio 2006 la vide vincitrice al primo turno, con il 52% dei voti. A fronte di una spesa di 694.000 euro sostenuta da Bruno Ferrante per la campagna elettorale, Letizia Moratti ha usufruito di un finanziamento di 6.335.000 euro del marito Gianmarco. Durante questo mandato Milano conquista l’expo del 2015, e merito ne va dato anche alla sindaca, che viene nominata commissario. Di buono, oltre alla conquista dell’esposizione universale, la Moratti introduce a Milano l’ecopass in via sperimentale per contrastare l’inquinamento cittadino. Novità tanto contrastata che, nonostante i lodevoli intenti, comporta qualche imbarazzo alla stessa signora Brichetto Arnaboldi che prima decide di rimandare ogni decisione sul mantenimento o meno di Ecopass a dopo le elezioni del 2011, prolungandone lo status quo fino al 30 settembre 2011 e annunciando un referendum consultivo sulla materia per il 12 giugno. Salvo poi inserire la prosecuzione di Ecopass nel programma elettorale e, infine, dopo la batosta del primo turno, annunciando l’abolizione di Ecopass tramite la gratuità per tutti i residenti a partire dal 1° ottobre.
Ma le difficoltà nell’amministrazione della città emergono anche da altri vicende. Non tanto dalla vicenda della “casa di Batman” costruita abusivamente da suo figlio, espressione di un comportamento di certo censurabile ma che poco peso ha nell’amministrazione. Ma da altre vicende più squisitamente politiche. Come ad esempio le accuse di assenteismo che le vengono mosse e la “questione Stanca”. La Moratti è stata spesso criticata per la scarsa presenza in Consiglio Comunale: 6 presenze nel 2008 e 3 nel 2009, di cui l’ultima il 21 ottobre 2009, per la presentazione di un primo bilancio del mandato. Dei 61 rappresentanti di giunta e consiglio, Letizia Moratti è ultima per presenza alle votazioni, con un totale del 5%. Il sindaco Moratti è stata inoltre richiamata dal presidente del Consiglio Comunale Manfredi Palmeri per non aver risposto alle 100 interrogazioni portate dal consigliere di opposizione Pierfrancesco Majorino ai sensi del regolamento. Sulla vicenda Stanca, invece, benché il consiglio comunale di Milano abbia votato a maggioranza una mozione che impegna il sindaco a chiedere a Lucio Stanca, deputato e AD di Expo 2015, di rinunciare ad uno dei due incarichi, il sindaco Moratti non ha dato seguito all’iniziativa del suo consiglio.
Luci e ombre quindi nella carriera della signora Moratti, con le ultime soprattutto nel periodo politico della sua vita. Una vita segnata dal matrimonio con Gianmarco Moratti prima e dal legame politico con Silvio Berlusconi poi. Un’unione fortunata la prima e dolente, oggi, la seconda.